日前，由南京金陵醫(yī)院秦叔逵教授領(lǐng)銜的國家ⅰ類新藥研究成果卡列珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期肝癌的全球多中心，隨機(jī)對(duì)照ⅲ期研究在歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上發(fā)布ESMO年會(huì)是歐洲最有聲望和影響力的腫瘤學(xué)會(huì)議之一每年，ESMO會(huì)議的新研究和新進(jìn)展都會(huì)吸引全世界學(xué)者的目光經(jīng)過今年組委會(huì)的嚴(yán)格篩選和評(píng)審，該研究成果從全球近3400份投稿中脫穎而出，成功入選2022ESMO年會(huì)口頭報(bào)告研究結(jié)果證實(shí)，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的1.1類新藥卡列珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期肝癌，臨床獲益顯著，安全性可耐受中位總生存期為22.1個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為5.6個(gè)月，可降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)48.0%，甚至使世界一線晚期肝癌

南京醫(yī)院的秦叔逵教授就ESMO會(huì)議做了口頭報(bào)告。

原發(fā)性肝癌是世界范圍內(nèi)常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤根據(jù)GLOBOCAN 2020發(fā)布的數(shù)據(jù)，肝癌是全球第六大常見腫瘤，死亡率第三高中國是肝癌的高發(fā)區(qū)，發(fā)病率和死亡率約占世界的50%因?yàn)楦伟┑陌l(fā)病具有隱蔽性，大部分患者初診時(shí)已是晚期在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，晚期肝癌的系統(tǒng)治療一直停留在瓶頸期，直到出現(xiàn)了靶向與免疫的結(jié)合雖然新的聯(lián)合治療在一定程度上提高了晚期肝癌患者的生存時(shí)間，但仍有改進(jìn)的空間晚期肝細(xì)胞癌患者迫切需要更有效和更易獲得的治療方案

這份口頭報(bào)告顯示了一項(xiàng)隨機(jī)，對(duì)照，開放，國際多中心III期臨床研究的數(shù)據(jù)，該研究將卡列珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼與索拉非尼作為晚期肝細(xì)胞癌的一線治療進(jìn)行了比較詳細(xì)數(shù)據(jù)顯示，根據(jù)RECIST v1.1由盲獨(dú)立影像審查委員會(huì)評(píng)估的中位無進(jìn)展生存期在卡雷珠單抗+阿帕替尼組和索拉非尼組中分別為5.6個(gè)月和3.7個(gè)月，HR. 0.0001與索拉非尼組相比，卡雷珠單抗聯(lián)合阿帕替尼可降低疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)卡列珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的中位總生存期達(dá)到22.1個(gè)月，可將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%卡力珠單抗聯(lián)合阿帕替尼組的客觀緩解率為25.4%，明顯高于索拉非尼組的5.9%在所有緩解的患者中，最長(zhǎng)的緩解持續(xù)時(shí)間出現(xiàn)在卡列珠單抗聯(lián)合阿帕替尼組，超過25.9個(gè)月安全性方面，卡列珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療總體耐受性良好，大部分不良反應(yīng)不嚴(yán)重且可控本研究的總體安全性數(shù)據(jù)與所研究藥物的已知安全性特征一致，未發(fā)現(xiàn)新的特殊安全性信號(hào)

SHR—1210—III—310國際多中心臨床研究首席研究員，南京金陵醫(yī)院秦叔逵教授說:這項(xiàng)研究匯集了全球13個(gè)國家和地區(qū)95個(gè)研究中心的集體智慧和重要貢獻(xiàn)共有543名患者入選研究，設(shè)計(jì)科學(xué)，質(zhì)量控制嚴(yán)格，數(shù)據(jù)詳實(shí)成為國際上首個(gè)也是唯一一個(gè)將PD—1單克隆抗體聯(lián)合口服抗血管靶向小分子酪氨酸激酶抑制劑作為晚期肝癌患者一線治療的大規(guī)模III期重點(diǎn)注冊(cè)臨床研究，并取得了整體成功，即預(yù)期的陽性結(jié)果Karelizumab 和阿帕替尼治療晚期肝癌患者的‘雙艾’聯(lián)合方案在共同主要研究終點(diǎn)的總生存期和無進(jìn)展生存期方面顯示出顯著的臨床獲益，亞組分析顯示不同亞組人群均可從中獲益，且安全性可控，耐受性良好因此，雙艾方案必將為全球晚期肝癌患者的一線治療提供一種更有效，更便捷的新治療選擇

ESMO委員會(huì)委員，ESMO指南指導(dǎo)委員會(huì)委員，ESMO肝細(xì)胞癌管理臨床實(shí)踐指南協(xié)調(diào)員Arndt Vogel教授指出:最近幾年來，我們?cè)诟渭?xì)胞癌的系統(tǒng)治療方面取得了很大進(jìn)展這主要是由于引入了基于IO的聯(lián)合治療基于Imbrave150研究，Atezo/Bev聯(lián)合治療目前被推薦為一線標(biāo)準(zhǔn)治療可是，雖然我們已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，但仍有很大的需求未得到滿足，以改善肝細(xì)胞癌患者的結(jié)果肝細(xì)胞癌仍然是一種破壞性疾病，中位總生存期不到2年，并且不是所有患者都適合Atezo/Bev聯(lián)合治療Karelizumab聯(lián)合阿帕替尼將是一線批準(zhǔn)療法的一個(gè)有意義和有效的替代方案

恒瑞醫(yī)藥全球R&D總裁張連山博士表示:SHR—1210—III—310研究能夠取得成功，藥物本身的特性是重要因素之一本研究選用了恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的新藥甲磺酸阿帕替尼片和注射用卡瑞珠單抗兩藥合用具有協(xié)同機(jī)制，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)目前，卡雷珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的治療策略已在肝細(xì)胞輔助治療和TACE等領(lǐng)域的III期臨床研究中進(jìn)一步開展，研究成果也值得期待未來，恒瑞醫(yī)藥將深入實(shí)施科技創(chuàng)新和國際化雙輪驅(qū)動(dòng)戰(zhàn)略，不斷加強(qiáng)創(chuàng)新藥物的臨床研究和應(yīng)用，穩(wěn)步推動(dòng)以‘雙愛’為代表的自主創(chuàng)新產(chǎn)品積極走向國際，為臨床急需提供更多更好的解決方案，服務(wù)健康中國，造福全球患者

作為一家專注于藥物創(chuàng)新的國際藥企，恒瑞醫(yī)藥最近幾年來穩(wěn)步將包括雙艾組合在內(nèi)的中國創(chuàng)新藥推向國際市場(chǎng)ESMO會(huì)議上展示的SHR—1210—III—310研究也是恒瑞醫(yī)藥推動(dòng)的首個(gè)國際多中心III期臨床研究基于該研究，carelizumab治療中晚期肝癌的適應(yīng)癥也被FDA認(rèn)定為孤兒藥，有望在后續(xù)研發(fā)和商業(yè)化中享受政策支持目前，卡瑞珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療過去未接受系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝癌患者的上市許可申請(qǐng)已被中國國家醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)督管理局受理，恒瑞醫(yī)藥已啟動(dòng)向FDA提交上市許可申請(qǐng)前的準(zhǔn)備工作

最近幾年來，恒瑞醫(yī)藥大力推進(jìn)科技創(chuàng)新和國際化戰(zhàn)略公司先后在連云港，上海，成都，美國，歐洲設(shè)立R&D中心或分支機(jī)構(gòu)，打造了超過5000人的大規(guī)模，專業(yè)化，全方位的全球R&D團(tuán)隊(duì)目前，公司已批準(zhǔn)11個(gè)創(chuàng)新藥上市，60多個(gè)創(chuàng)新藥正在臨床開發(fā)中國內(nèi)外開展臨床研究260余項(xiàng)，其中國際臨床試驗(yàn)近20項(xiàng)

SHR—1210—III—310是一項(xiàng)隨機(jī)，對(duì)照，開放，國際多中心的III期臨床研究，涉及卡列珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼與索拉非尼在晚期肝細(xì)胞癌一線治療中的比較，涵蓋全球95個(gè)研究中心旨在評(píng)價(jià)卡列珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼一線治療晚期HCC的療效和安全性，并與索拉非尼進(jìn)行比較

研究中包括的主要人群是年齡≥18歲且通過組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷的HCC患者過去沒有接受過任何系統(tǒng)的HCC治療，巴塞羅那臨床肝癌分類為B期或C期，Child—Pugh肝功能a級(jí)，g分:0 ~ 1，根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)，至少有一個(gè)可測(cè)量的損傷

該研究的主要終點(diǎn)是由盲獨(dú)立影像審查委員會(huì)根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的總生存期和無進(jìn)展生存期次要終點(diǎn)包括疾病進(jìn)展時(shí)間，客觀緩解率，疾病控制率和緩解持續(xù)時(shí)間安全性，藥代動(dòng)力學(xué)和免疫原性分析

表1研究關(guān)鍵有效性結(jié)果總結(jié)

*未達(dá)到NR。

結(jié)果來自Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。

單側(cè)對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)。

使用Clopper—Pearson方法計(jì)算95%CI

考慮到隨機(jī)化分層，通過Cochran—Mantel—Haenszel檢驗(yàn)計(jì)算p值

注射用Karelizumab已獲批8個(gè)適應(yīng)癥，分別是:2019年5月獲批用于治療至少二線全身化療后復(fù)發(fā)或難治的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，2020年3月批準(zhǔn)用于治療既往接受索拉非尼治療和/或奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝癌患者，2020年6月，培美曲塞和卡鉑的組合被批準(zhǔn)用于表皮生長(zhǎng)因子受體基因陰性突變和間變性淋巴激酶陰性的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療，以及用于治療以前接受過一線化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者2021年4月被批準(zhǔn)用于治療既往接受過二線或以上化療且病情進(jìn)展或不耐受的晚期鼻咽癌患者，2021年6月，批準(zhǔn)順鉑和吉西他濱聯(lián)合用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的一線治療，2021年12月，批準(zhǔn)紫杉醇聯(lián)合順鉑一線治療不能切除的局部晚期/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者，紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌

甲磺酸阿帕替尼片是國家十一五和十二五重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)重點(diǎn)產(chǎn)品，已獲批兩個(gè)適應(yīng)癥，分別是:2014年10月批準(zhǔn)作為單藥用于治療至少兩種全身化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者，2020年12月，單一藥物被批準(zhǔn)用于治療在過去接受至少一線系統(tǒng)性治療后失敗或不耐受的晚期肝細(xì)胞癌患者。

基于秦叔逵教授領(lǐng)導(dǎo)的AHELP研究成果，2020年底阿帕替尼獲批中國晚期肝癌二線及以上治療適應(yīng)癥，并以1A級(jí)證據(jù)和I級(jí)專家推薦寫入CSCO 2020年和2022年原發(fā)性肝癌診療指南。

參考資料:

LBA35 Camrelizumb加rivoceranib 與sorafenib 作為不可切除肝細(xì)胞癌的一線治療:一項(xiàng)隨機(jī)III期試驗(yàn)ESMO 2022

Hyuna Sun，Jacques Ferlay，Rebecca L. Siegel，等，《2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)》。癌癥臨床雜志2021，71:209—249

原發(fā)性肝癌診斷和治療指南。CSCO 2020